Lumumba var politisk leder og Zaires første premiereminister, efter at Zaire (tidligere Belgisk Kongo) blev selvstændigt 30. juni i 1960. Han var politisk leder af det eneste landsdækkende parti, som havde sin basis i småborgerskabet.

Han bidrog til at give partiet et nationalt præg på tværs af etniske, regionale og sociale skillelinjer. Udnævnelsen af Lumumba til premiereminister havde den bagside, at hans politiske modstander Joseph Kasavubu, der gik ind for en føderal løsning, blev udnævnt til præsident.
I månederne der fulgte var der mange kræfter, der sammensværgede sig mod Lumumbas styre. Det gjaldt også den mineralrige provins Katanga (nu Shaba), som løsrev sig under ledelse af Moise Tsjombe.
Det viste sig, at det var den internationale storkapital med det belgisk-nordamerikanske Societe Generale i spidsen, som stod bag sprængningen af den nationale enhed.
Lumumba appellerede til USA, Sovjetunionen og FN om støtte til den lovlige nationale enhedsregering. USA havde åbenbart sine grunde til at modarbejde Lumumba. FN sendte tropper til landet, reelt fungerede de som redskab for vestlige stormagter.
Lumumbas henvendelse til Sovjetunionen gjorde, at han helt urimeligt blev udråbt som kommunist på grund af den kolde krig. Dansk presse deltog i dette hysteri.
Det bevirkede, at Lumumba blev fjernet som statsminister allerede i september 1960 af de militære styrker, samtidig med at FN's generalforsamling, hvor der dengang kun var få afrikanske medlemmer, besluttede, at overdrage magten til Kasavubu.
Til slut blev Lumumba taget til fange, ført til Katanga og myrdet. Under senatshøringer i USA i 1975 kom der oplysninger frem, som mere end antydede, at CIA stod bag mordet i samarbejde med Tsjombe og Joseph Mobutu, der senere tog magten og navnet Mobutu Sese-Seko.
Myndighederne i Zaire var senere nødt til at udnævne Lumumba til 'national æreshelt. Ikke mindst fordi han i mange andre lande blev betragtet som en af den afrikanske nationalismes centrale martyrer, som blev dræbt i kampen for national enhed mod kapitalmagt og nykolonialisme.