Che Guevara forlader den cubanske regering og tager til Congo i Afrika for at være med i Laurent Kabilas guerillakrig mod det forhadte Mobuto-styre. Che har allerede fra den cubanske revolution i 1959 betinget sig at forlade cubansk politik, når revolutionen er sikret. Derefter vil han ud og kæmpe for andre befrielsesbevægelser.

Che kommer tilbage til Cuba i 1966, efter at guerillakrigen i Congo mere eller mindre har lidt nederlag. Derefter tager han til Bolivia for at slutte sig til de revolutionære der. Det bliver imidlertid hans endeligt den 9. oktober 1967.
Che har ellers fra 1959 til 1965 vist stort talent for praktisk politik i Cuba. Che er en af de hovedansvarlige for jordreformerne i Cuba i 1959.
Som nationalbankdirektør etablerer han fuldstændig statslig kontrol af banksystemet og udenrigshandlen. Han bliver industriminister og gennemfører et storstilet forsøg på industrialisering og produktionsspredning for at gøre landet mindre afhængig af sukkerproduktion.